癌症免疫治療雖帶來希望，但實體癌症患者用藥後，獲得長期控制的比率僅約10%，原因是抗癌細胞在治療久了之後會逐漸疲乏，不再針對癌細胞進行消滅。台大醫院最新研究發現，使用表觀遺傳藥物「BET抑制劑」，可重塑T細胞代謝狀態，重新喚起這個細胞，使其恢復抗癌能力。台大醫院院長余忠仁指出，BET抑制劑就像一瓶能量飲，可讓耗竭T細胞重新活起來，研究成果已於今年5月刊登於國際頂尖期刊《Nature Immunology》。
癌細胞長期刺激引發T細胞疲乏 末期耗竭幾乎失去活性
這項研究由台大醫院尖端醫療發展中心副主任、胸腔內科醫師蔡幸真攜手台大醫院、台大醫學院及中央研究院生物醫學科學研究所共同完成。蔡幸真醫師指出，癌症免疫檢查點抑制劑，作用於去除病人體內可辨識並清除癌細胞的T細胞煞車機制，讓其恢復功能攻擊癌細胞。
然而，若病人體內腫瘤長期存在，T細胞持續遭癌細胞刺激而處於活化狀態，容易逐漸失去增殖與殺傷能力，導致消除癌細胞功能下降，成為耗竭T細胞，並依程度區分前驅耗竭T細胞及末期耗竭T細胞。當進入末期耗竭階段後，T細胞幾乎失去再活化能力，也是免疫治療效果不佳、產生抗藥性的主因。
表觀遺傳藥物瞄準免疫系統調控基因
為尋找解方，蔡幸真研究團隊利用肺癌患者體內的耗竭T細胞進行大規模藥物篩選，發現BET抑制劑具有恢復T細胞功能的潛力。蔡幸真醫師說明，表觀遺傳主要是基因調控方式，透過改變細胞內部的特性與基因表現來進行治療，與許多直接殺死癌細胞、屬於攻擊性且會造成細胞毒性的化療藥物不同，表觀遺傳藥物是透過改變細胞狀態，而非直接攻擊腫瘤細胞。
蔡幸真醫師說，目前臨床上已有部分表觀遺傳藥物應用於血癌治療，例如DNA去甲基化藥物。而部分BET抑制劑雖已進入癌症臨床試驗階段，但過去多以癌細胞為治療目標，劑量較高且易產生細胞毒性；此次研究最大的不同，在於藥物並非直接攻擊癌細胞，而是瞄準免疫系統中的T細胞，希望透過提升免疫功能增強抗癌效果。
小鼠實驗證實顯著抑制肺部腫瘤
蔡幸真研究團隊進一步利用轉錄體學、代謝體學、染色質分析及單細胞分析等技術發現，BET抑制劑可促進細胞內多胺類化合物生成，尤其是亞精胺，進而改變T細胞代謝狀態，讓失去功能的末期耗竭T細胞重新恢復活性。多胺類化合物是細胞增殖、代謝及免疫活化的重要物質，當團隊以基因編輯或藥物阻斷多胺生合成路徑後，其免疫增強效果便隨之消失，顯示多胺代謝是T細胞重新啟動的關鍵。
此外，BET抑制劑不僅減少末期耗竭T細胞，更增加具增殖能力及抗腫瘤潛力的前驅型耗竭T細胞比例，有機會重新塑造T細胞命運。在肺癌小鼠模型中，不論直接使用BET抑制劑，或將處理後的T細胞回輸體內進行細胞治療，都能顯著縮小肺部腫瘤並提升存活率。
低劑量可降低病人副作用 實際臨床應用仍需數年驗證
蔡幸真醫師表示，這項研究首度揭露表觀遺傳調控與T細胞代謝重塑之間的重要連結。雖然過去進入臨床試驗的BET抑制劑藥物因毒殺癌細胞而對病人細胞毒性高、副作用大，但若用於提升T細胞功能，僅需較少劑量，研判病人的副作用會比較小。不過，蔡幸真醫師強調，現有藥物仍須優化，且此研究目前僅針對小鼠進行實驗，要實際用於病人身上，還需要更多數據佐證，並完成BET抑制劑合併免疫化療的臨床試驗等，預期還需要數年的時間。未來若能通過後續臨床試驗驗證，將有機會結合現有免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞治療及其他細胞療法，發展出更有效的次世代癌症免疫治療策略。